Pseudopreñez canina: Una revisión (Last Updated: 23-Aug-2001 )
C. Gobello1, P. W. Concannon2 and J. Verstegen III3

1Instituto de Teriogenología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de la Plata, Argentina.
2Department of Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, Cornell University,Ithaca, NY, USA.
3Department of Small Animal Reproduction, Veterinary College, University of Liege, Liege, Belgium.

Traducido por: C. Gobello, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina (4-Sep-2001).

Resumen
Este capítulo repasa las características más relevantes de la fisiopatología, signos clínicos, diagnóstico, tratamiento y prevención de la pseudopreñez manifiesta o clínica canina. La pseudopreñez clínica es un síndrome observado en perras no preñadas caracterizado por signos tales como preparación del nido, aumento del peso, agradamiento mamario y lactancia que ocurre típicamente 6 a 12 semanas después del estro. El diagnóstico se basa normalmente en los signos clínicos. Se sabe que la prolactina tiene un papel central en la sintomatología de la pseudopreñez clínica, no obstante, la etiología exacta de esta entidad todavía no se conoce completamente. algúnos estudios sugieren que las perras en diestro (metaestro) con pseudopreñez manifiesta tienen concentraciones circulantes de prolactina más elevadas que en perras no afectadas en el mismo momento del ciclo. También es posible que diferencias individuales en la sensibilidad periférica a la prolactina, o aún la existencia de variantes moleculares de la prolactina canina con diversas bioactividades, estén implicadas en la incidencia y severidad de la pseudopreñez entre y dentro las distintas razas. La exposición a la progesterona y el retiro de la misma, basado en los efectos de la progesterona exógena y en la frecuente inducción de pseudopreñez por castración (ovariectomía u ovariohisterctomía) durante la fase lútea del ciclo estral es decir durante el metaestro (diestro) al parecer también están involucradas en la pseudopreñez.
Considerando que la pseudopreñez normalmente se autolimita y es posiblemente un estado casi fisiológico, los casos leves generalmente no necesitan ningún tratamiento. Sin embargo, en otros casos los cambios físicos y de comportamiento pueden ser tan importantes que resultan intolerables para los propietarios, los que solicitan tratamiento típicamente tarde en el curso del síndrome . La relación reportada entre una historia de pseudopreñeces manifiestas y el desarrollo de tumores mamarios sugiere que el tratamiento puede ser más importante de lo que se había pensado. Los esteroides sexuales y en particular los progestágenos que se han usado tradicionalmente para el tratamiento de la pseudopreñez tienen efectos secundarios que superan las ventajas de su aplicación. algúnos andrógenos, como la mibolerona, también pueden ser útiles en el tratamiento de esta entidad. La inhibición de la liberación de prolactina mediante la administración de derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, cabergolina o metergolina ha demostrado ser altamente eficaz e inocua en el tratamiento de la pseudopreñez canina y más apropiada que el uso de esteroides. Si bien algúnos de estos compuestos pueden presentar efectos secundarios, estos son típicamente transitorios y pueden generalmente ser tolerados o manejados. Las hembras predispuestas no previstas para la cría deben ser castradas ya que la ovariectomía es la única medida preventiva permanente para este síndrome.

Introducción y terminología
En los caninos, la condición clínica de pseudopreñez manifiesta generalmente es conocida como "pseudopreñez" aunque también se han utilizado otros términos, incluyendo pseudociesis, falsa preñez y lactancia nerviosa.
Desafortunadamente, el término "pseudopreñez" no distingue la condición clínica de la "pseudopreñez oculta", es decir, la "pseudopreñez fisiológica" que ocurre en cada ciclo ovárico de las hembras no preñadas. Como la fase lútea del ciclo estral canino es tan larga en relación a la de otras especies, se le ha comparado con la fase lútea prolongada observada en roedores de laboratorio pseudopreñados. De hecho, hay desarrollo mamario considerable asociado con la fase lútea de cada ciclo ovárico en las perras y, por lo tanto, la fase lútea de la hembra normal se ha llamado pseudopreñez fisiológica u oculta. El grado de desarrollo mamario normal durante el diestro (metaestro) varía entre las distintas hembras. Asimismo, se ha sugerido que la condición clínica de pseudopreñez manifiesta representa realmente el extremo de los cambios fisiológicos que ocurren normalmente durante el diestro. Sin embargo, cuando los cambios dan lugar a un comportamiento o a una actividad mamaria anormal, o se presentan como problemas clínicos que involucran cambios similares a aquellos vistos en preñez tardía o el período pos-parto temprano, la condición se llama "pseudopreñez clínica" ó "pseudopreñez manifiesta" [1-4].
La pseudopreñez manifiesta o clínica no es infrecuente en las perras. Probablemente la pseudopreñez representa la retención en los caninos domésticos de una adaptación funcional evolutiva previamente desarrollada. Hembras de especies caninas primitivas sin crías cuidaban a los cachorros de otras hembras [4,5]. La incidencia exacta de la pseudopreñez clínica o de su distribución entre las razas no se conoce, aunque se ha estimado que es tan elevada como 50 - 75% [6].
La prolactina pituitaria es la hormona que desempeña un papel central en la fisiopatología de la pseudopreñez manifiesta, no obstante, su papel exacto no esta totalmente conocido [7].
Hay evidencia substancial anecdótica e inédita de que la incidencia de la pseudopreñez clínica puede estar influenciada por la edad, raza, número de partos y factores ambientales. También se ha sugerido que las prácticas de alimentación pueden tener influencia en la ocurrencia de la pseudopreñez [8].
El propósito de la actual revisión es el examinar los aspectos más relevantes de la fisiología, signos clínicos, diagnóstico, tratamiento y prevención de la pseudopreñez clínica. El término "pseudopreñez" se utilizaá para referirse solamente a la pseudopreñez clínica o manifiesta.

Signos clínicos y complicaciones
Todas las perras no preñadas en metaestro medio y tardío (diestro), entre 6 a 20 semanas después del estro, tienen un desarrollo mamario mucho mayor que en cualquier otra etapa del ciclo estral (Fig. 1) ocurriendo el mayor tamaño cerca de las 14 semanas [9].

Figura 1. Cadenas mamarias de hembras beagle normales asintomáticas en días conocidos de ciclos ováricos. Adaptado de Concannon, 1987 [9].

El grado de desarrollo mamario, y posiblemente otros signos propios de la acción de la prolactina, son absolutamente variables entre las distintas hembras. Las perras que muestran signos exagerados están manifiesta o clínicamente pseudopreñadas. La pseudopreñez es un síndrome que comienza generalmente con signos de comportamiento tales como inquietud, actividad disminuida, preparación del nido, agresión, lamido del abdomen y adopción de objetos inanimados (Tabla 1). Más adelante, las hembras pseudopreñadas pueden manifestar aumento de peso, agrandamiento mamario, secreción láctea y, a veces, contracciones abdominales que semejan a las del parto [3-10].

Tabla 1. Signos clínicos observados durante la pseudopregñez manifiesta
Signos comunes
Comportamiento maternal y simil pre-parto
Hacer nido. Excesiva afección o protección
Agresión, lamido, adopción de objetos inanimados
Agrandamiento y distensión mamaria
Lactación
Ganancia de peso
Anorexia

Signos menos comunes
Emesis
Agranadamiento abdominal
Contracciones abdominales
Diarrea
Poliuria
Polidipsia
Polifagia

En algúnos casos los signos físicos se observan antes que los signos del comportamiento. Aunque la totalidad de las mamas pueden estar afectadas, la hipertrofia mamaria es generalmente más evidente en el par caudal (Fig. 2).

Figura 2. Agrandamiento de las glándulas mamarias caudales en una perra con pseudopreñez manifiesta incluyendo signos de comportamiento

La producción de leche durante la pseudopreñez resulta del desarrollo intra-acinar e intra-canalicular mamario en las hembras predispuestas [11]. La lactancia, a menudo, se perpetua por la auto-lactación o bien por la adopción de recién nacidos de otras hembras [6]. También han sido descritos en este síndrome vómitos, anorexia, diarrea, poliúria, polidípsia, y polifágia [6]. Las hembras en quienes estos signos se exacerban se convierte en un problema clínico y presentan, por definición, pseudopreñez clínica, y frecuentemente requieren de algún tipo de tratamiento. Las complicaciones de la pseudopreñez, como la mastitis y la dermatitis mamaria, no son comunes y, a menos que aparezcan estas complicaciones, los signos de la pseudopreñez cesan normalmente después de 2 a 4 semanas. Las hembras susceptibles tienen una alta probabilidad de repetición de este síndrome en los ciclos estrales sucesivos [3,12].
La inducción de la pseudopreñez manifiesta también se ha observado en las siguientes circunstancias: durante y después del tratamiento prolongado con progestágenos, en respuesta a tratamientos con antiprogestágenos y 3 o 4 días después de la ovariectomía (castración) realizada durante la fase lútea [6,12-14]. La exposición a la progesterona y subsecuente reducción o retiro de la misma probablemente provoca los mismos efectos que ocurren en respuesta a la disminución de progesterona en perras preñadas immediatamente antes del parto. algunos estudios sugieren que hay una relación entre la ocurrencia de episodios de pseudopreñez y de enfermedades reproductivas posteriores [15] o bien de infertilidad [6]. Se desconoce si la prolactina juega algún papel en el desarrollo de tumores mamarios. En un estudio el número de los receptores de prolactina encontrados en tumores mamarios benignos no fue más elevado que en el tejido normal, y solamente el 30% de los tumores malignos presentaron receptores de prolactina [16]. Sin embargo, la pseudopreñez y la prolactina han sido implicados en la patogénesis de los tumores mamarios [17,18]. El riesgo creciente de neoplasia mamaria asociada a la pseudopreñez puede explicarse por la distensión mecánica continua, y la acumulación de productos carcinogénicos dentro de los acinos mamarios, causados por la producción y la retención de leche [18,19].

Fisiopatología
Papel de la progesterona -
En el pasado, se postuló que la pseudopreñez era causada por una superproducción de progesterona o una persistencia anormalmente prolongada del cuerpo lúteo [20]. Más recientemente se explicó que el papel de la exposición mamaria a la progesterona es sobre todo permisivo, dado que se requiere de una elevación en progesterona para el agrandamiento mamario tal y como se observa en la pseudopreñez. Así, la pseudopreñez parece estar relacionada y depender de una exposición prolongada, y en casi todos los casos muy reciente, a niveles elevados de progesterona. Además, se ha sugerido, con base a evidencia indirecta que la pseudopreñez puede ocurrir como resultado de las concentraciones crecientes de prolactina o una aumentada sensibilidad a la prolactina inducida por una rápida declinación de los niveles de la progesterona en la fase lútea [21-24]. De hecho, la castración de hembras durante la fase lútea (metaestro/diestro) induce pseudopreñez en algúnas hembras [14] (Tabla 2).

Tabla 2. Probables causas propuestas de pseudopreñez en perras

Occurrencia idiopática de un mayor aumento en la prolactina que el que ocurre en el diestro normal

Sensibilidad idiopática aumentada a los cambios endócrinos normales del diestro tardío, incluyendo la disminución normal progresiva de la progesterona y una leve elevación de la prolactina

Fase pseudo-lútea inducida por la administración de progestinas exógenas

Deprivación de progesterona causada por

ovariectomía en diestro,

terminación de terapias de largo o corto plazo con progestinas

luteólisis abrupta idiopática o inducida por prostaglandinas

terapia con antiprogestinas

hiperprolactinemia idiopática potenciamente asociada con microadenomas pituitarios

hiperprolactinemia psicogénica o refleja en respuesta al estímulo de neonatos u otros estímulos visuales, físicos o sociales

Asimismo, el tratamiento aparentemente exitoso de la pseudopreñez con la administración de progestágenos da lugar a menudo a una recidiva total de los signos inmediatamente después de la cesación de la terapia. Este tipo de pseudopreñez inducida tiene cierta semejanza a los acontecimientos que ocurren en el parto normal y el comienzo de la lactación, donde hay un aumento precipitado de la prolactina producido por la declinación pre-parto de la progesterona. En contraste, durante ciclos asintomáticos no gestantes, los niveles de progesterona declinarían lenta y progresivamente debido a que existe normalmente una luteólis no abrupta. Desafortunadamente, los cambios en la progesterona durante la génesis de la pseudopreñez espontánea no han sido estudiados. Una declinación precipitada de la progesterona se puede asociar con algunos o aún la mayoría de los casos de pseudopreñez espontánea. Sin embargo, una declinación precipitada de esta hormona no causaría necesariamente pseudopreñez. En un estudio en el cual 11 hembras en diestro fueron ovariectomizadas para inducir una declinación abrupta en las concentraciones séricas de progesterona, los signos de pseudopreñez se desarrollaron solamente en 4 animales que tenían una historia previa de pseudopreñez [14]. Esos resultados sugieren que el descenso de la progesterona, por sí mismo, no es suficiente para inducir pseudopreñez en algúnas hembras. Al parecer, algúnas hembras son más sensibles a los efectos del retiro de la progesterona que otras. Tales diferencias pueden explicar, en parte, la incidencia variable de la pseudopreñez entre las distintas razas y perras.

Papel de la prolactina -
La evidencia del papel de la prolactina en la pseudopreñez es proporcionada por los estudios donde ésta fue tratada exitosamente con la administración de agonistas dopaminérgicos, drogas que inhiben la secreción de ésta hormona [25-28]. Las concentraciones de prolactina aumentan normalmente por encima de los valores basales entre los días 60 y 90 de los ciclos sin preñez [29], con aumentos a menudo desde el día 40. Hay también una relación inversa entre la progesterona y las concentraciones de prolactina en los ciclos sin preñez entre los días 40 y 90 [30]. En algunos estudios, las hembras con pseudopreñez presentaban concentraciones de prolactina en suero más elevadas de lo esperado [31], mientras que en otros estudios la concentración de prolactina resultó variable o no elevada [8,14,32,33].
Aunque existen diferencias de especie en todos los mamíferos, la prolactina estimúla la glándula mamaria durante todas sus etapas de desarrollo, desde la mamogénesis puberal, a través de la lactogénesis y durante la lactancia [34,35]. En la hembra, la prolactina también parece estar implicada en el comportamiento materno, incluyendo la preparación del nido y el cuidado de la camada, comportamientos que también aparecen durante la pseudopreñez manifiesta [29,36]. Aunque la prolactina es el factor endócrino más importante del desarrollo de los sígnos de pseudopreñez, otras hormonas incluyendo a los estrógenos pueden también jugar un papel [34]. Por otro lado, se ha encontrado una correlación positiva entre la prolactina y los estrógenos en algúnas hembras [37,38]. La secreción de prolactina por las células acidófilas de la pituitaria anterior está contralada por un conjunto de factores complejo (Tabla 3). Esta hormona, además de efectos mamarios y de comportamiento, tiene múltiples funciones metabólicas siendo también luteotrófica en esta especie y las drogas que pueden causar supresión de la prolactina se han usado para la finalización de la preñez.
La expresión de la pseudopreñez puede teóricamente resultar de: aumentadas concentraciones de prolactina, aumento en el número o en la sensibilidad de los receptores para la prolactina o por la presencia de variantes moleculares para la prolactina con una relación bioactividad- bioreactividad particularmente alta.

Tabla 3. Factores endócrinos que efectan directa o indirectamente la secreción de la prolactina por los lactotropos pituitarios
Locus y modo de acción Factores estimuladores Factores inhibidores
Factores centrales (Hipotalámicos)
Acción directa TRH
VIP
A-II
GABA
Oxitocina
Bombesina Dopamina
Somatostatina
GABA
DKP
GAP
Acción indirecta Serotonina* Opioides*
Factores periféricos
Acción directa Estrógenos Progesterona
Acción indirecta Tiroxina**

* La serotonina inhibe la liberación de dopamina. Los opioides estimulan la liberación de dopamina.
** La tiroxina inhibe la liberación de TRH por retroalimentación negativa .

Varios estudios señalaron diferencias en las concentraciones de prolactina entre pacientes con pseudopreñez manifiesta y no pseudopreñadas. Así, en un estudio, el 55% de los valores séricos de prolactina en perras pseudopreñadas estaban incluidos dentro de la media y la desvíación estándar de las perras control hasta el día 80 del ciclo estral, siendo a partir de ese momento, los niveles de prolactina más altos en las perras con pseudopreñez manifiesta [38]. En otro estudio, perras pseudopreñadas tenían niveles de prolactina más elevados que animales normales en el día 60 del ciclo estral [39]. En hembras Afghanas pseudopreñadas, las concentraciones de prolactina resultaron más altas que en perras de la misma raza en etapas más tempranas de la fase lútea o bien que en hembras Beagle no sintomáticas en la misma etapa del ciclo estral [31]. Sin embargo, en otro estudio en 28 perras Labrador Retrievers no se encontró diferencia significativa en los niveles medios de prolactina sérica entre pseudopreñadas y no pseudopreñadas durante 13 semanas de las 16 semanas estudiadas [8]. En un trabajo pos-ovariectomía se describió una superposición de los valores de prolactina entre las hembras pseudopreñadas y las asintomáticas [40]. También se encontraron concentraciones de prolactina bajas en dos hembras que resultaron pseudopreñadas después de la ovariectomía [32]. Así, las altas concentraciones de prolactina pueden estar implicadas en la etiología de la pseudopreñez, sin embargo las concentraciones continuamente elevadas no parecen ser necesarias para el mantenimiento de los signos. Queda aún por determinar si el aumento de prolactina con concentraciones variables de allí en adelante están siempre implicadas en el inicio de la pseudopreñez, o si solamente un aumento en la sensibilidad a la prolactina puede ser suficiente estímulo.
Un aumento en la sensibilidad a la prolactina puede ser también respuesta de algúnos tejidos al retiro de la progesterona. Las causas potenciales de la pseudopreñez manifiesta se describen en la Tabla 2.
El papel de la hormona del crecimiento, que está implicada profundamente en el proceso de mamogénesis en muchas especies mamíferas [34,41], no está claro en la pseudopreñez canina. Sin embargo, no se ha observado ninguna evidencia de una asociación entre pseudopreñez manifiesta y los niveles de la hormona del crecimiento en sangre [33].

Diagnóstico
El diagnóstico de la pseudopreñez se basa en la presencia de los signos clínicos señalados (Tabla 1). La preñez debe ser siempre considerada entre los diagnósticos diferenciales ya que acoplamientos no programados pueden pasar inadvertidos por los propietarios. En caso de duda, el ultrasonido o la radiografía deben ser utilizados Otras condiciones de la fase lútea, tales como la piómetra o el aborto reciente, se deben descartar por ultrasonografía o radiografía abdominal, recuento completo de células sanguíneas y otras pruebas complementarias adicionales incluyendo un examen de la vulva y la vagina. Es también importante tener presente que la pseudopreñez puede coexistir con otros problemas clínicos reproductivos o no reproductivos, haciéndose a veces difícil el diagnóstico.
Otras causas conocidas de galactopoyesis asociadas con la hiperprolactinemia, aunque no bien caracterizadas en el perro, deben ser consideradas, especialmente si la lactancia dura más de 3 o 4 semanas. El hipotiroidismo primario, enfermedad endocrina de alta prevalencia en el perro, está asociada con hiperprolactinemia en algúnas mujeres. Al parecer, la elevación compensatoria de la hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), estimula la secreción de tirotrofina y prolactina [42] como se describió en un caso de hipotiroidismo primario asociado a hiperprolactinemia en una hembra mestiza [43]. Existen otras causas frecuentes de hiperprolactinemia en otras especies que deben ser evaluadas en la perra, tales como los microadenomas pituitarios, las alteraciones hepáticas o renales, la administración de esteroides sexuales o de productos farmacéuticos psicoactivos [42,44].

Tratamiento
Considerando que la pseudopreñez es típicamente un estado autolimitante, los casos leves no necesitan generalmente ningún tratamiento con la excepción de desalentar el comportamiento materno. A veces, se recomienda la colocación de collares Isabelinos para prevenir el lamido de las glándulas mamarias, el cual al igual que la ordeña o las compresas, son estímulos potenciales para la lactancia que deben ser evitados. El retiro del agua durante 5 a 7 noches promueve la conservación de fluídos y ayuda asimismo a terminar la lactancia, sin embargo, debe conocerse la normalidad de la función renal de antemano [3,10,45].
Cuando los signos del comportamiento son significativos, la tranquilización ligera con drogas no fenotiazínicas puede ser útil. Más aún, las fenotiazinas no se recomiendan en hembras pseudopreñadas debido a que estimulan la secreción de prolactina [46].
Considerando la relación entre la pseudopreñez y los tumores mamarios puede ser recomendable el tratamiento incluso en casos leves o en episodios recidivantes [18]. Entre las opciones farmacológicas para el tratamiento de la pseudopreñez moderada o severa se han incluido históricamente los esteroides, incluyendo los estrógenos, los progestágenos y los andrógenos. Más recientemente el tratamiento preferido es la administración de drogas supresoras de la prolactina, especialmente los agonistas dopaminérgicos. Los agentes terapéuticos recientemente propuestos se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4. Drogas aprobadas o usadas sin indicación para el tratamiento de la pseudopreñez clínica en la perra
Droga Nombre Acción Nota
Andrógenos contraceptivos
Mibolerona Cheque Drops® No conocida Contraceptiva. Usada sin indicación
Agonistas de los receptors de la dopamina
Bromocriptina Parlodel® Disminuye la prolactina Droga humana. Usada sin indicación
Cabergolina Galastop® Disminuye la prolactina Droga veterinaria en mercado europeo pero no en América
Antagonistas de la serotonina
Metergolina Contralac® Disminuye la prolactina Droga veterinaria en mercado europeo y algúnos países de América del Sur

Terapia con esteroides sexuales
Los esteroides sexuales se han utilizado tradicionalmente para tratar la pseudopreñez pero sus efectos secundarios superan generalmente cualquier ventaja de estos tratamientos. Aunque los esteroides sexuales son necesarios para el desarrollo mamario, las altas dosis ejercen un efecto negativo, suprimiendo la prolactina pituitaria o disminuyendo la sensibilidad a ésta [1,6]. Los esteroides más frecuentemente usados en el pasado fueron preparaciones veterinarias de estrógenos, progestágenos y andrógenos.
Estrógenos - Los estrógenos más utilizados son el dietilbestrol y el benzoato o cipionato del estradiol. Estas hormonas pueden causar signos de proestro o estro, enfermedad uterina tal y como la piómetra, y depresión de la médula ósea dando por resultado anemia por lo que su uso no se recomienda.
Andrógenos - Los andrógenos incluyendo la testosterona y los andrógenos sintéticos pueden suprimir la lactancia. Los efectos secundarios consisten en la hipertrofia del clítoris, otras formas de virilización y epífora. El andrógeno sintético mibolerona (Cheque Drops®), usado como contraceptivo oral, reduce la duración de la pseudopreñez. Sin embargo, este producto ya no se encuentra disponible comercialmente.
Progestágenos - Los progestágenos tales como acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, administrados por vía oral, se han utilizado para suprimir los signos de pseudopreñez manifiesta. El mecanismo de acción exacto de los pregestágenos no se conoce, probablemente supriman la secreción de prolactina o reduzcan la sensibilidad de los tejidos a esta hormona. No obstante, hay una recidiva de los signos incluyendo la lactancia cuando se discontinúan los tratamientos con un retiro de la progestina que semeja a los cambios endocrinos normales en el parto. Los progestágenos pueden causar también el complejo de piómetra-hiperplasia endometrial quística y resistencia a la insulina, así como nódulos y tumores mamarios y acromegalia [3]. Por lo tanto, la administración de progestágenos no es recomendable.

Terapia con supresores de la prolactina
Agonistas dopaminérgicos - La inhibición de la secreción de la prolactina por alcaloides del cornezuelo del centeno ha producido una revolución en el tratamiento de la pseudopreñez canina. La secreción de prolactina en mamíferos está bajo un conjunto complejo de factores estimulantes e inhibitorios y de hormonas que se originan periférica y centralmente (Tabla 3). La secreción de prolactina por la pituitaria está principalmente bajo control inhibitorio tónico del hipotálamo, mediado por la acción directa de la dopamina, el factor más importante que inhibe esta hormona. La inhibición de la prolactina también se puede modular indirectamente por la serotonina, quien a su vez suprime la liberación de dopamina y aumenta la prolactina [47]. Además, el tripéptido hipotalámico hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), produce la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de prolactina.
La bromocriptina y la cabergolina son los compuestos del cornezuelo del centeno con acción agonista de la dopamina más comúnmente usados en la clínica para inhibir la secreción de la prolactina. Estos compuestos tienen una acción directa sobre los receptores de D2-dopamina de las células lactotróficas de la glándula pituitaria anterior. La metergolina, otro alcaloide del cornezuelo de centeno, es un antagonista de la serotonina, tiene también un efecto dopaminérgico y reduce la secreción de la prolactina cuando es administrada en altas dosis [26,27,48]. Algúnos atributos farmacológicos seleccionados han sido resumidos en la Tabla 5 y en el texto a continuación.

Tabla 5. Eficacia y actividad de 3 agentes anti-prolactínicos que se han usado en el tratamiento de la pseudopreñez
Bromocriptina
(Parlodel®, Sandoz)* Metergolina
(Contralac®, Virbac)* Cabergolina
(Galastop®, Vetem)*
Farmacocinética de los efectos antiprolactínicos Absorción pobre (~30%)
Efecto max: 1.5 - 3h
vida media: 3h Efecto max: 2 - 4h
vida media: 4h Buena absorción (> 80%)
Efecto max: 18 - 24 h
vida media: 17 - 24 h
Efectos serotoninérgicos Antagonista débil Antagonista periférico y central fuerte Antagonista débil
Efectos sobre receptores dopaminérgicos Agonista D2
Antagonista D1
Efecto emético menor que la ergotamina Agonista D2 débil
Antagonista D1
Poco o ningún efecto emético Agonista D2
Antagonista D1
Efecto emético menor que la ergotamina
Efectos alpha-adrenérgicos Antagonista débil Desconocida Ninguna
Efectos uterinos ecbólicos Inactivo Débil o ausente Inactivo

*Estas drogas no estan disponibles en todos los países, o lo existen solamente en preparaciones para humanos. Parlodel® una marca de bromocriptina (2,5 mg) es comercializado solo para uso humano, en la mayoría de los países. La metergolina está también formulada y comercializada para uso humano como Liserdol tm en algúnos países. La cabergolina está comercializada para uso humano como Dostinex tm.

Bromocriptina - La bromocriptina (Parlodel®) existe como droga para uso humano en Europa, en Norte-América y en America Latina, pero no se encuentra en el mercado ninguna forma para el uso en animales. Sin embargo, se ha utilizado tanto en la clínica como en experimentación veterinaria desde el año 1980. Se han propuesto una gran cantidad de protocolos terapéuticos, usando dosis orales de bromocriptina que se varian desde 10 a 100 mg/kg/día por 10 a 14 días [18,26,28,49]. La bromocriptina tiene una vida media corta (+ 4 - 6 h) y se debe administrar por lo menos dos veces al día para obtener su mayor eficacia. Esta droga tiene actividad en los receptores GABA, serotoninérgicos y adrenérgicos, por lo tanto es menos específica que la cabergolina (véase abajo). Contrariamente a la cabergolina, la bromocriptina atraviesa la barrera hematoencefálica y puede estimular otros centros cerebrales además del hipotálamo. Los efectos eméticos resultan del estímulo del centro hipotálamico del vómito. La ED50 para la emesis está cerca de las dosis terapéuticas comúnmente usadas (13 mg/kg vs. 10 a 20 mg/kg) y los efectos secundarios digestivos ocurren frecuentemente y son proporcionales a la dosis [11]. Estos incluyen vómito, anorexia, depresión y cambios del comportamiento [18,50] y tienden a disminuir durante el curso del tratamiento. Para prevenir o reducir la incidencia de emesis, la bromocriptina se puede administrar con el alimento o bien en sus dosis más bajas para luego ir incrementándola [10,28]. Además, el vómito se puede manejar con la administración de drogas anticolinérgicas tales como la atropina. Se debe tener cuidado al intentar prevenir la emesis, de no utilizar bloquedores centrales de la dopamina ya que su acción se opondría a la de la bromocriptina.
La bromocriptina se formula en comprimidos de 2,5 mg para el uso en seres humanos, y para alcanzar las dosis administradas típicamente a las perras pseudopreñadas es necesario el fraccionamiento de los comprimidos [5,18,45,51]. Esto hace difícil la administración de dosis exactas, y puede haber causado una sobrestimación de los efectos secundarios de la droga. La preparación de dosificaciones exactas es importante. En un estudio en el cual se administraron exactamente 15 mg/kg/día durante 15 días a 10 hembras pseudopreñadas, los efectos secundarios fueron leves, aparecieron solamente en el 30% de los animales, y ocurrieron únicamente durante la primera semana del tratamiento [25]. La administración de 10 a 30 mg/kg dos veces al día o incluso tres es preferible a la administración única diaria.

Cabergolina - La cabergolina tiene mayor bioactividad, mayor especificidad por los receptores D2, y una duración más prolongada comparada con la bromocriptina. La biopotencia es mayor que algúnos agonistas dopaminérgicos usados en medicina humana (tegulida y lisurida) y es equivalente a la de la pergolida. Puede ser administrada con eficacia una vez al día y como atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica tiene menores efectos eméticos centrales que otros agonistas dopaminérgicos [2,4,32,52]. La ED50 para la emesis es 4 veces la dosis terapéutica y los signos gastrointestinales son raros [11]. La cabergolina (Galastop®) se encuentra en el mercado veterinario en varios países europeos con indicación para su uso en hembras pseudopreñadas en una dosis de 5 mg/kg/día por 5 a 10 días, administrada por vía oral (Fig. 3).

Figura 3. Galastop®, preparación comercial del agonista dopaminérgico cabergolina, comercializado en Europa por Vetem para el tratamiento de la pseudopreñez, disponible como suspensión para administración oral.

En línea con la prolongada duración de su acción, la cabergolina permanece unida a los receptores pituitarios y conserva cierta eficacia por 2 o más días después de terminada la terapia. En Norte y Sudamérica, la cabergolina se encuentra disponible solamente para uso humano (Dostinex®), y su uso en animales es experimental o fuera de indicación en estos países.

Metergolina -
La metergolina es una droga veterinaria anti-serotoninérgica (Fig. 4) disponible para el tratamiento de la pseudopreñez en perras en Europa y en algúnos países de América Latina (Contralac®).

Figura 4. Contralac®, preparación comercial de metergolina, comercializada en Europa y América del Sur en tabletas de 0,5 y 2,0 mg por Virbac Laboratories (Francia y Brasil) para el tratamiento de la pseudopreñez.

Tiene un período corto de acción por lo que tiene que ser administrada dos veces por día, la dosis recomendada es 0,1 mg/kg, por vía oral durante 8 a 10 días. Los efectos secundarios más frecuentes de la metergolina son ansiedad, agresividad, excitación y lloriqueo debidos a su efecto anti-serotoninérgico central [11,48,53,54]. La cabergolina es la droga que demostró tener la mayor eficacia y duración cuando se estudiaron en perras los cambios en las concentraciones plasmáticas de prolactina después de una única administración oral de bromocriptina, metergolina o cabergolina (Fig. 5).

Figura 5. Concentraciones séricas de prolactina en perras después de una administración oral única de bromocriptina (25 mg/kg), metergolina (200 mg/kg) o cabergolina 5 mg/kg). De [58].

Ovariectomía
Las hembras predispuestas no previstas para criar deben ser castradas ya que la ovariectomía es la única medida preventiva permanente [6,27]. Esta debe realizarse preferiblemente durante el anestro puesto que su ejecución durante la lactancia puede conducir a una pseudopreñez prolongada [1,10]. En hembras con una historia de pseudopreñez manifiesta, la castración durante el diestro puede provocar un episodio de pseudopreñez 3 a 7 días después de la cirugía [14].

Discusión y conclusiónes
Aunque "pseudopreñez" es el término más frecuentemente usado para describir esta condición clínica en hembras en el idioma inglés y castellano, la terminología más exacta y más apropiada incluye "pseudopreñez manifiesta" o "pseudopreñez clínica". Estrictamente, el término "pseudopreñez" en biología reproductiva se refiere simplemente a la fase lútea prolongada de los ciclos no-fértiles de hembras con ovulación inducida [34]. Por otra parte, en la perra, los signos de pseudopreñez clínica se parecen más a los de los períodos de peri y posparto y la lactancia que a aquellos de la preñez misma [1].
La pseudopreñez es fácil de diagnosticar y actualmente también de tratar con agonistas dopaminérgicos. Si bien algúnos de los agonistas tienen efectos secundarios, éstos son transitorios y pueden ser generalmente manejados A pesar de que la fisiopatología de este síndrome no se conoce completamente se sabe del papel etiológico central de la prolactina. Un número de hipótesis se han propuesto para explicar porqué la pseudopreñez manifiesta ocurre solamente en algúnas hembras durante los ciclos ováricos no fértiles. Este hecho puede ser debido a determinadas características del ciclo estral de ciertas razas. Se ha propuesto como la causa de la pseudopreñez una fase lútea corta con una declinación precipitada en la progesterona, que estimula la liberación de la prolactina [21]. Sin embargo, sólo las hembras predispuestas presentaron un claro aumento de la prolactina sérica y mostraron signos después de la ovariectomía en el diestro [14]. Si las concentraciones absolutas de prolactina circulantes no determinan necesariamente la aparición de la pseudopreñez, entonces debe ser considerada la sensibilidad periférica a esta hormona. Así, puede ser presumido que, en una prolactinemia dada, las hembras con alta sensibilidad a la prolactina serán más propensas a desarrollar signos manifiestos que aquellas hembras con baja sensibilidad a dicha hormona [3,28]. Por ésta razón, es poco probable que exista un umbral universal de prolactina sérica para accionar episodios de pseudopreñez manifiesta en la hembra. Esto concuerda con resultados obtenidos en algúnas mujeres donde no se encontró correlación entre los signos típicos de hiperprolactinemia y las concentraciones de prolactina séricas [55,56]. La investigación ha revelado un grado sorprendente de heterogeneidad de la prolactina, con distintas biopotencias asociadas a varias formas moleculares de esta hormona [57]. Recientemente, la presencia de heterogeneidad molecular para esta hormona se reporto en muestras sanguíneas obtenidas en perras en diestro [14]. Por lo tanto, las diferencias entre bioactividad e immunoreactividad de la prolactina canina podrían justificar, por lo menos en parte, la falta de correlación entre la concentración de prolactina inmunomedida y la intensidad de la pseudopreñez observada en algúnas perras. Estas preguntas abren tópicos interesantes de investigación clínica y molecular a fin de determinar la base molecular subyacente al fenómeno de pseudopreñez en la perra.